奥拉帕利联合阿比特龙Ⅲ期临床研究（PROpel）全文本月在新英格兰杂志子刊《NEJM Evidence》刊登。作为首个PARP抑制剂联合新型内分泌药物在mCRPC一线治疗的Ⅲ期临床研究，PROpel全文释放了哪些研究信息，应该如何解读？本报特约邀请复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授和朱耀教授对该文进行全面解读，展望奥拉帕利联合阿比特龙的临床应用前景。
叶定伟 教授4bK帝国网站管理系统
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家4bK帝国网站管理系统
上海市泌尿肿瘤研究所所长4bK帝国网站管理系统
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长4bK帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员4bK帝国网站管理系统
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员4bK帝国网站管理系统
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员4bK帝国网站管理系统
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、中国前列腺癌联盟（CPCC）主任委员4bK帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员4bK帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员4bK帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员4bK帝国网站管理系统
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员4bK帝国网站管理系统
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事4bK帝国网站管理系统
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长4bK帝国网站管理系统
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长4bK帝国网站管理系统
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员4bK帝国网站管理系统
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员4bK帝国网站管理系统
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员4bK帝国网站管理系统
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长4bK帝国网站管理系统
亚太前列腺学会（APPS）候任主席4bK帝国网站管理系统
亚太冷冻外科学会副会长等4bK帝国网站管理系统
朱耀 教授4bK帝国网站管理系统
主任医师，博士生导师4bK帝国网站管理系统
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任4bK帝国网站管理系统
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长4bK帝国网站管理系统
中国前列腺癌联盟秘书长4bK帝国网站管理系统
中国泌尿系统遗传及罕见病联盟副组长4bK帝国网站管理系统
中国抗癌协会泌尿男生殖系专委会委员4bK帝国网站管理系统
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委4bK帝国网站管理系统
擅长领域：前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略4bK帝国网站管理系统
长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作4bK帝国网站管理系统
年完成前列腺癌根治术超过300台4bK帝国网站管理系统
在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术4bK帝国网站管理系统
复发性前列腺癌的挽救性手术4bK帝国网站管理系统
近五年来以主要作者身份发表SCI收录学术论文38篇4bK帝国网站管理系统
代表性论著发表于European Urology、Clinical Cancer Research等4bK帝国网站管理系统
受邀为Nature Reviews Urology撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述，为该刊物首次邀请国内专家发表相关论著4bK帝国网站管理系统
作为课题负责人承担国家自然科学基金4项4bK帝国网站管理系统
获得2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才4bK帝国网站管理系统
2019年复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章2020年中国泌尿肿瘤杰出青年奖4bK帝国网站管理系统
2020年度复旦大学“十佳百优”优秀青年医生。4bK帝国网站管理系统
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实际需求，理论支撑，立足实践——PROpel研究背景
全球范围内，前列腺癌已成为男性发病率第二、致死率第五的恶性肿瘤。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高，致死性高。据真实世界数据显示，临床实践中mCRPC一线治疗进展后，未接受2线治疗的受试者高达50%［1］，提示一线治疗阶段是影响受试者生存的关键。如何优化一线治疗模式、提升一线治疗的临床获益，是mCRPC受试者治疗、延长受试者生存亟待解决的问题。
据报道PARP1活性是AR转录活性所必需的。因此，奥拉帕利抑制PARP可降低AR靶基因的表达、增强NHAs（如阿比特龙）的活性［2~5］；阿比特龙通过改变或抑制HRR基因的转录，导致HRR缺乏，从而增加CRPC对PARP抑制的敏感性［3~7］。因此，靶向AR的药物（阿比特龙）和靶向PARP的药物（奥拉帕利）产生1+1＞2的协同抗肿瘤作用，且与受试者HRR是否发生突变无关。
Ⅱ期临床研究Study08提示联合治疗给mCRPC受试者（无论HRR突变状态）带来显著的临床获益，且整体安全性良好，同时未发现两药相互作用和药物剂量限制毒性，推荐全剂量的奥拉帕利和阿比特龙进入后续研究——联合疗法进入Ⅲ期PROpel研究确证之路［8,9］。
锚定mCRPC一线全人群更加贴合临床实践——PROpel研究设计
PROpel研究是一项评估奥拉帕利联合阿比特龙在一线mCRPC受试者中疗效和安全性的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。PROpel研究共纳入了796例ECOG PS评分为0~1、且既往未经化疗或NHA治疗的mCRPC受试者，随机分为治疗组（n=399）与对照组（n=307）；其中治疗组受试者接受奥拉帕利（300 mg，bid）+阿比特龙（1000 mg，qd）方案治疗，对照组受试者接受安慰剂+阿比特龙（1000 mg，qd）治疗，受试者并根据转移灶部位（仅骨转移，内脏转移或其他转移）和是否接受过多西他赛治疗进行了预先分层。受试者基线信息显示两组间基本平衡，特别是两组间携带HRR突变受试者的比例平衡（27.8% vs 29%）且与既往其它研究显示和临床实践中的突变比例相一致。
受试者研究的主要终点为由研究者评估的影像学无进展生存（rPFS），关键次要终点为总生存（OS）,其它次要终点还包括首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次进展或死亡时间（PFS2）和使用癌症治疗前列腺癌功能评估问卷（FACT-P）的健康相关生活质量（HRQoL）和安全性/耐受性以及通过HRR基因突变状态进行的亚组分析等。
联合优于单药4bK帝国网站管理系统
突变与非突变受试者均有获益4bK帝国网站管理系统
——PROpel研究结果4bK帝国网站管理系统
联合治疗相比单药治疗，研究者评估的中位rPFS延长8.2个月，降低34%的影像学进展或死亡风险(24.8 vs 16.6个月，HR 0.66, 95%CI 0.54-0.81, P＜0.0001)。独立盲审中心（BICR）评估结果与研究者评估结果一致（27.6 vs 16.4个月，HR 0.61 95%CI 0.49-0.74, P＜0.0001）。
亚组分析中，所有预设亚组中均显示联合治疗获益更佳，受试者特别是在HRR突变亚组以及HRR非突变亚组均观察到联合治疗的获益：联合治疗组和单药组相比，HRRm亚组rPFS（HR 0.50；95%CI 0.34-0.73），非HRRm亚组rPFS（HR 0.76；95%CI 0.60-0.97）。HRRm和非HRRm分层亚组的ibPFS中位数也表明无论HRR突变状态，均有明显改善。
OS数据尽管尚未成熟（28.6%成熟度），但联合治疗组受试者OS出现获益趋势，HR 0.86，95%CI 0.66-1.12，P=0.29。而其他次要终点PFS2（HR 0.69；95%CI 0.51-0.94，P=0.0184）和TFST（HR 0.74；95%CI 0.61-0.90，P=0.004）也显示出联合治疗相比单药治疗能够带来长期生存获益。
联合治疗体现了可管理可预测的安全性特征，大多数受试者能够治疗至疾病进展。联合治疗与已知的两种单药治疗的不良事件特征相一致，最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)，均未报道MDS或AML。86.2%的受试者可以持续使用奥拉帕利治疗直至疾病进展。者受试者前列腺癌治疗后功能评分显示，奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药，并未导致受试者受试者的生活质量下降。
本次分析显示，PROpel研究已达到了其主要终点，在接受mCRPC一线治疗的受试者中，使用联合治疗的受试者rPFS显著延长（研究者评估：24.8 vs 16.6个月，BICR评估：27.6 vs 16.4个月）。特别是HRR突变和非突变亚组中均观察到了联合治疗的获益（HRR突变HR 0.50，非HRR突变HR 0.76）。
在我们感兴趣的基因检测部分，PROpel研究回顾性的检测了所有入组受试者在基线时的肿瘤组织和血液ctDNA，避免了前瞻性检测入组带来的需要入组受试者肿瘤组织充足或ctDNA可检出带来的偏倚，更加贴合临床实际。97.7%的入组受试者通过组织检测或ctDNA检测明确了HRR突变状态，仅2.3%（18例）为HRR突变状态未知。所有HRR状态明确的受试者中，66.3%（366例）同时具备组织和ctDNA检测结果，33.7%（186例）仅有ctDNA检测结果，根据既往ctDNA检测与组织检测一致性的结果预估，非HRR突变亚组中的假阴性受试者大约仅为1-2%。因此，HRR突变假阴性不大可能影响非HRR突变亚组整体的研究结果。因此我们可以认为奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药确实在mCRPC一线全人群取得了疗效获益。
近年来多项研究显示mCRPC阶段联合治疗优于单药治疗，与其他联合治疗相比，PROpel研究数据毫不逊色：目前治疗组rPFS最长，且获益全人群。
ACIS: 一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，评估在未经化疗的mCRPC受试者中，新型内分泌双重抑制（阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松）vs标准内分泌治疗（阿比特龙+泼尼松）的疗效。结果显示，仅主要终点rPFS获益（24.0 vs. 16.6个月，HR 0.70，95％CI 0.60-0.83），其他终点如开始细胞毒性治疗时间、疼痛进展时间、开始使用阿片类药物时间、中位前列腺特异性抗原（PSA）进展时间等均未显示出利于联合治疗的趋势［10］。
IPATential150: 一项Ⅲ期随机双盲研究，旨在评估阿比特龙+ipatasertib（小分子泛AKT抑制剂）vs.安慰剂+阿比特龙用于无症状或轻度症状初治mCRPC受试者的疗效和安全性。结果显示，仅在PEN缺失人群中rPFS呈阳性结果［11］。
IMbassador 250：一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗+恩扎卢胺 vs安慰剂+恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。研究仅取得阴性结果，联合治疗未达到主要终点［12］。
1. 奥拉帕利联合阿比特龙相比阿比特龙单药显著延长了mCRPC一线全人群的rPFS：接受联合治疗受试者的中位rPFS超过两年，且无需考虑HRR突变状态。
2. 次要终点和探索性终点均支持奥拉帕利联合阿比特龙治疗在全人群中的获益。
3. 联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的相一致，且未损害受试者的生活质量，大多数受试者可以持续治疗直至进展。
4. PROpel研究是首个联合治疗在mCRPC一线全人群取得阳性结果的随机对照III期临床研究。
《CSCO前列腺癌指南(2022版)》“去势抵抗性前列腺癌的诊疗”章节中，奥拉帕利联合阿比特龙已列入mCRPC人群一线治疗的可选择治疗方案。由中国复旦大学牵头的PROple中国队列临床试验正在有序开展中，提供中国受试者的疗效生存数据。相信随着该研究的进展和数据的完善，将为此方案的临床运用提供更多的理论和事实支撑。
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